在蒋桂战争中，在讨伐张桂联军、讨伐唐生智的战役中，何应钦屡创佳绩，获一等宝鼎勋章。在1930年5月爆发的中原大战中，何应钦调拨百万大军与阎锡山、冯玉祥以及李宗仁等人组成的反蒋联盟展开激战。特别是衡阳一战，何应钦大败骁勇善战的桂军，保住了蒋介石的大后方，为中原大战的最后胜利奠定了基础。
1930年3月，何应钦被任命为军政部长，直到1944年方才卸任，任此职前后达14年之久。
中原大战结束后，何应钦奉蒋介石之命，先后指挥20万、30万、50万大军进攻中央苏区，对红军发起第二、第三、第四次“围剿”。何应钦在军阀混战中能挫败群雄，“围剿”红军却是连连败北，且一次比一次败得惨重。第四次“围剿”失败后，蒋介石大发雷霆，连连哀叹：
